2018年度诺贝尔生理或医学奖获得者揭晓

文章来源：临床药理研究所发布时间：2018-10-02 浏览次数：1763

当地时间10月1日上午11时30分（北京时间10月1日下午5时30分）2018年度诺贝尔生理或医学奖获得者揭晓。今年该奖项的获得者分别是美国得州大学奥斯汀分校免疫学家詹姆斯·艾利森（James P. Allision）和日本京都大学教授本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们“发现了抑制负面免疫调节的癌症疗法”。

上世纪90年代，在加州大学伯克利分校的实验室，艾利森研究了T细胞蛋白CTLA-4。他是观察到CTLA-4是T细胞“制动器”的若干科学家之一。其他研究团队利用该机制探寻治疗自体免疫疾病的方法，但艾利森的想法完全不同。他开发出一种可同CTLA-4结合并抑制其功能的抗体。他打算研究“封锁”CTLA-4能否使T细胞脱离“制动”并且释放免疫系统攻击癌症细胞。艾利森和合作者在1994年底开展了第一次试验。让他们兴奋的是，试验在圣诞节假期便很快被重复出来。患有癌症的小鼠被利用抑制“制动器”并且释放抗肿瘤T细胞活性的抗体疗法得以治疗。尽管医药产业界对此兴趣不大，但艾利森继续致力于将该策略发展成针对人类的疗法。颇有前景的研究结果很快在若干研究组出现。2010年，一种重要临床研究证实了该疗法在治疗晚期黑色素瘤患者时表现出的显著效果。

1992年，在艾利森作出发现的几年前，本庶佑发现了在T细胞表面上表达的另一种蛋白质PD-1。他决定探寻其作用。在京都大学的实验室里，本庶佑用了很多年开展了一系列精确的试验，以便仔细分析PD-1的功能。结果证实，和CTLA-4相似，PD-1也可作为T细胞“制动器”，只不过作用机制不同。本庶佑和其他团队的动物试验证实，“封锁”PD-1在对抗癌症的斗争中也是一种颇有前景的策略。这为利用PD-1作为治疗癌症患者的靶标奠定了基础。随后的临床开发以及2012年的一项关键研究在患有不同类型癌症的病人身上证实了明显的功效。研究结果令人吃惊，使若干转移性肿瘤患者出现了长期缓解并且可能得以治愈的迹象。转移性肿瘤此前被认为是基本上无法治疗。

免疫检查点疗法对今天和未来癌症的意义

在初步研究表明CTLA-4和PD-1阻滞剂的作用后，临床进展显著。人们现在知道，这种通常被称为“免疫检查点疗法”的治疗从根本上改变了某些晚期癌症患者的预后。但与其他癌症治疗方法相似，其副作用也很明显，甚至可能危及生命。它们是由过度活跃的免疫反应导致自身免疫反应引起的，但通常是可控制的。高强度的持续研究正在聚焦阐明其作用机制，从而改善相关治疗，并减少副作用。

在这两种治疗策略中，针对PD-1的检查点疗法已被证明更为有效，在包括对肺癌、肾癌、淋巴瘤和黑色素瘤在内的若干种癌症中均呈现积极结果。正如在黑色素瘤患者身上所证实的那样，新的临床研究表明，针对CTLA-4和PD-1的联合治疗更有效。因此，Allison和Honjo激发研究人员将不同的策略结合起来，释放免疫系统的“制动器”，从而更有效地消除肿瘤细胞。目前，针对大多数癌症的检查点疗法正在进行大量试验，新的检查点蛋白也正在作为靶点进行测试。

100多年来，科学家一直试图利用免疫系统对抗癌症。在这两位获奖者的重大发现之前，临床发展方面的进展并不显著。检查点疗法现在已彻底改变了癌症治疗，并从根本上改变了人们看待如何管理癌症的方式。